Tuesday, August 10, 2010

Gagal Jantung


“Tujuan pengobatan” pasien gagal jantung adalah: memperbaiki kualitas hidup dan memperpanjang usia serta mencegah progresi penyakit. Kepentingan relatif dari tujuan tersebut serta design terapi bagi setiap pasien ber-variasi sesuai dengan stadium klinis penyakit jantung. Bukti perbaikan survival dengan terapi obat telah terbukti pada setiap stadium, dari stadium disfungsi ventrikel kiri asimtomatik(NYHA Class I) sampai gagal jantung simtomatis yang berat(NYHA Class IV). Kualitas hidup lebih sukar dinilai, tetapi kapasitas fungsionil secara objektif menunjukkan perbaikan lebih dramatis dengan pengobatan, bilamana gejala bertambah berat. Impak terapi dalam menurunkan progresifitas penyakit , seperti yang diukur dengan left ventricular dimension dan ejection fraction, paling nyata sebelum terjadi penyakit menjadi berat.
Table 17-1 membagi kelas target terapi spesifik gagal jantung(HF) dan intensitas yang dicari sesuai dengan gejala atau functional class. Managemen ‘gagal jantung’ dibagi “tiga” komponen utama : “menghilangkan atau mengurangi ‘underlying causes’, menghilangkan ‘precipitating cause’ dan mengontrol keadaan gagal jantung”.

Removal of “Underlying Cause” :
Setiap pasien gagal jantung harus diselidiki guna mengetahui adanya penyebab-penyebab gagal jantung yang dapat diobati( treatable underlying casuses). Usaha-usaha tersebut antara lain, memperbaiki aliran darah koroner baik dengan ‘catheter-based intervention’ maupun dengan ‘operasi by pass’ dan ‘memperbaiki abnormalitas struktur’ seperti defek jantung kongenital, kerusakan katub, ataupun aneurysma ventrikel kiri. Bilamana gejala , seperti dyspnea d’effort atau ortopnea,lebih diakibatkan karena gangguan relaksasi ventrikel daripada dikarenakan menurunnya kontraksi sistolik, maka tindakan khusus dapat di-indikasikan guna mengurangi hipertrofi ventrikel ataupun iskemia miokard.

Recognition and removal of “Precipitating Causes”:
Mendiagnosa, pengobatan yang segera, dan, bila mungkin, mencegah hal-hal yang dapat menyebabkan atau meng-eksaserbasi gagal jantung, seperti, infeksi, aritmia, dan emboli paru, sangat penting demi keberhasilan managemen gagal jantung. Intake alkohol yang berlebihan , takikardia yang berlangsung lama, atau penyakit kel. tiroid dapat merupakan penyebab primer gagal jantung ataupun dapat memperburuk/memperberat(penyebab sekunder) ‘gagal jantung yang disebabkan oleh causa lainnya’ seperti penyakit katub kronis atau penyakit arteri koroner.

PENDEKATAN UMUM pada PASIEN GAGAL JANTUNG:
Keadaan yang begitu kompleks dan bervariasi seperti gagal jantung tidak bisa di-obati dengan cara yang sederhana; Panduan-panduan pengobatan yang bermanfaat telah banyak dikembangkan. Managemen yang efektif tidak tergantung hanya pada ‘underlying condition’ saja, tetapi juga tergantung pada: lama perkembangan penyakit; ada tidaknya penyakit penyerta yang berkaitan; umur pasien, pekerjaan, kepribadian, life-style, keadaan keluarga, dan kemampuan serta motivasi untuk patuh pada pengobatan; dan, yang penting sekali, respons-nya terhadap pengobatan yang diberikan. Progresifitas perjalanan penyakit gagal jantung jarang sekali berlangsung mulus; biasanya disertai kejadian gagal jantung akut yang ber-ulang ulang, sebagai akibat dari adanya pengaruh faktor-faktor pencetus. Bilamana ‘faktor pencetus’ telah disingkirkan dan di-obati dan terapi di-intensifkan maka pasien dapat kembali seperti pada keadaan sebelumnya. Pada beberapa pasien dapat dijumpai suatu masa yang stabil ber-bulan bulan atau bahkan bertahun tahun tanpa adanya perburukan.
Setelah faktor-faktor reversible diketahui, regimen terapi di-design sesuai dengan stadium klinis yang ada, yang biasanya di klasifikasikan dengan NYHA classification. Sebagian besar penelitian ditujukan pada efektifitas berbagai intervensi yang ditujukan pada keadaan gagal jantung, apakah “asimtomatik” (NYHA Class I), “mild-to- moderate” (Class II dan III), atau “berat” (Class IV).Gagal jantung pada stadium manapun sangat dipengaruhi oleh intervensi yang tepat. Meskipun prognosis pasien dengan gagal jantung berat prognosisnya masih kurang baik, pengobatan saat ini , dengan titrasi individual yang hati-hati , dapat memberi hasil yang baik, seperti hal-nya kapasitas yang ditunjukkan pasien yang telah mengalami transplantasi. Two-years survival yang ekuivalent dengan pasien transplantasi dapat dicapai pada pasien-pasien yang sebelumnya dianggap mengalami “end-stage heart failure” yang refrakter terhadap terapi obat.
Gambaran klinis gagal jantung menunjukkan adanya “abnormalitas hemodi-namik” dan “gangguan regulasi neurohormonal” yang dapat mendahului dan memper-cepat onset gejala. Terapi awalnya ditujukan pada “pembatasan aktivasi neurohormonal” dan dilanjutkan dengan “memperbaiki abnormalitas hemodinamik” bilamana gagal jantung menjadi lebih berat dan menimbulkan gejala, yang pada awalnya pada waktu aktivitas, dan akhirnya pada waktu istirahat.

Asymtomatic Patients with Ventricular Dysfunction:
Gejala utama gagal jantung merefleksikan adanya abnormalitas hemodinamik dari ‘peningkatan filling pressure’ dan ‘penurunan cardiac output’ yang terjadi awalnya pada waktu kerja berat (class II), kemudian timbul pada waktu aktivitas rutin (Class III), dan akhirnya terjadi pada waktu istirahat (Class IV). Kadang-kadang, gejala yang terjadi ada hubungannya dengan event ‘aritmia’ atau ‘embolic’ yang berkaitan dengan gagal jantung. Ketika penyakit berkembang setelah melalui fase kompensasi dan dekompensasi, diperlukan optimalisasi status hemodinamik dan mengurangi gejala.
Pasien yang mengalami gejala dispnea dan fatigue pada waktu ‘major exertion’ (NYHA class II) sering menunjukkan keadaan hemodinamik yang normal sewaktu istirahat tetapi mengalami maximal uptake oksigen yang menurun, maximal cardiac output yang menurun, dan peningkatan intracardiac filling pressure sewaktu puncak exercise. Perbedaan antara group tersebut(class II) dengan pasien asimtomatik seringkali meng-akibatkan perbedaan level aktivitas dan persepsi fatigue. Pasien-pasien seperti ini HARUS(bilamana tidak ada kontraindikasi atau side effects) mendapat ACE-I guna mencegah ‘progresi’ penyakitnya.; Terapi pada saat ini (kelas II) di-design terutama lebih untuk menurunkan risiko dimasa mendatang dari pada ‘memperbaiki’ status klinis. Meskipun ‘kekurangan volume yang berat’(severe volume depletion) harus dihindari pada saat pemberian initial ACEI, ‘pembatasan garam’ merupakan bagian dari terapi nonmedikamentosa pada pasien ini, terdiri pertama-tama menghindari penambahan garam dan kemudian mengindari makana yang mengandung garam seperti ‘makanan kaleng dan processed foods’. Kadar exercise yang dapat mengakibatkan fatigue berat harus dihindari, tetapi pasien harus diyakinkan untuk tetap melaksanakan ‘aerobic activity’ yang reguler pada tingkat yang masih dengan mudah ditolerir. Exercise isometrik, yang berkaitan dengan ‘peningkatan resistensi perifer’ , harus dilarang.

TERAPI SIMTOMATIK :
Strategi umum dalam mengobati gagal jantung simtomatik dengan ialah dengan menggunakan awalnya ‘cara-cara yang relatif sederhana’ dan kemudian dengan ‘tindakan-tindakan makin progresif’ bilamana gagal jantung persisten atau berulang (rekurens). Istirahat baring sekitar 1 jam di sore hari seringkali dapat mengurangi fatigue. Tergantung pada tingkat gejala dan kekuatan fisik yang diperlukan bagi kerjanya ,beberapa pasien perlu membatasi jam kerja atau pensiun dari kerja bilamana gejala menjadi makin berat Gejala awal pada banyak kasus dapat di-obati dengan ACEI, dimana dosisnya harus ditingkatkan sampai mencapai ‘dosis target’ (tabel 16-1) atau segera mulai diberikan bilamana sebelumnya memang belum dipakai. Selain itu untuk ‘menurunkan progresi penyakit’, ACEI membantu mengatasi “abnormalitas hemodinamik” melalui ‘interaksi’ yang kompleks yang melibatkan “inhibisi pemben-tukan angiotensin II” dan “pelepasan aldosteron”, “menurunkan tonus simpatis” dan “mengurangi rasa haus”, dan “ meningkatkan kadar bradikinin serta prostaglandin”.
Pasien-pasien yang terbukti masih mengalami kongesti meskipun sudah meng-gunakan ACEI yang adekuat dan pembatasan garam HARUS memulai terapi dengan “DIURETIKA”. Meskipun diuretika “thiazide” pada awalnya dapat mengembalikan balans cairan, banyak pasien tetap saja mengalami progresi sehingga membutuhkan “LOOP DIURETIKA”. Pasien-pasien dengan gagal jantung yang berat yang walaupun SUDAH memakai ‘loop diuretika’ dosis besar seringkali memberi respons terhadap penambahan “METOLAZONE” atau “THIAZIDE”.
Terdapat bukti manfaat pemakaian “DIGOKSIN” pada pasien-pasien gagal jantung simtomatik yang predominan akibat ‘disfungsi sistolik’, pada siapa “ejection fraction(EF)” dan “exercise capacity” menjadi lebih baik, sehinga menurunkan ‘rehospitalisasi’. Apakah dgioksin juga meningkatkan “survival” pada populasi penderita masih harus menunggu hasil DIG trial (Digoxin Investigators Group). Regular exercise routin harus tetap dilanjutkan.
Baik ACEI maupun kombinasi ‘hidralazine’ dan ISDN telah terbukti memperbaiki’ functional capacity) dan ‘survival’ pada pasien gagal jantung sedang – berat (kelas II dan IV).Meskipun ACE memberi manfaat survival tambahan, kombinasi ‘hidralazin’ dan ISDN merupakan alternatif yang baik bagi pasien-pasien yang tidak dapat men-tolrir ACEI akibat efek samping batuk, disfungsi ginjal, rash, edema angioneurotik, atau side fek lainnya. Bilamana gejala dan bukti adanya kongesti masih terus berlanjut selama terapi dengan ACEI, pasien-pasien yang sudah mendapat obat tersebut dengan dosis tinggi (captopril:150 mg/hari, atau enalapril 20 mg/hari) atau pasien mengalami hipotensi simtomatik dapat mengambil manfaat kombinasi individual dari multipel vasodilator dengan obat-obat diuretika seperti yang dibahas pada “gagal jantung refrakter”.
Penyesuaian dosis terapi vasodilator, diuretika, dan digoksin yang hati-hati dapat membuat pasien gagal jantung ‘bebas dari signs and symptoms’ kongesti atau hipoperfusi pada saat istirahat. Berkurangnya kongesti biasanya tidak saja menghilangkan simtom pada saat istirahat tetapi juga mengurangi simtom sesak nafas fatigue pada saat exercise minimal. Pasien gagal jantung dengan fatigue berat TANPA peningkatan filling pressure seringkali mendapat manfaat simtomatis dari penambahan modifikasi regimen yang sudah meliputi dosis standard vasodilator dan digoksin. Beberapa pasien dengan dispnea d’ effort berat akan mendapat manfaat dari penambahan “NITRAT ORAL” (termasuk nitrate free interval) pada regimen dasar, ataupun mendapat ISDN sublingual profilaktik segera sebelum exercise.
Bilamana terdapat bukti hipoperfusi, maka terapi pasien kongesti simtomatik rawat jalan biasanya tidak dapat mencapai kondisi optimal. Perubahan yang hati-hati dari dosis vasodilator dan diuretika yang yang pantas dengan kondisi pasien rawat jalan biasanya mempunyai efek yang kecil atau dapat mencetuskan hipotensi dan renal disfungsi. Adanya keluhan angina yang frekuen atau aritmia ventrikuler simtomatik membutuhkan perawatan rumah sakit guna menyesuaikan status hemodinamik. Hipotensi, hiponatremia dan azotemia lebih labjut meng-identifikasikan pasien bahwa keadaan menjadi sukar distabilasikan tanpa ‘extensive redesign’ regimen terapi. Usaha-uasah yang tidak berhasil dalm mengatasi kongesti dan hipoperfusi secara bersamaan pada pasien rawat jalan dapat memberi kesimpulan yang salah bahwa pasien refrakter terhadap terapi obat. Hal yang serupa , relaps yang ber-ulang ulang setelah belum lama pemberian infus inotropik dan diuretik merupakan petanda ‘diperlukannya’ redesign terapi oral selama monitoring hemodinamik. Jadi, pasien-pasien tersebut dianggap refrakter untuk managemen pasien rawat jalan(outpatients).


VASODILATORS :
Prinsip kerja terapi vasodilator yang mudah dimengerti antara lain adalah konsep ‘penurunan’ PRELOAD dan AFTERLOAD. Meskipun diskusi ini terfokus pada gagal jantung yang predominan diakibatkan disfungsi ventrikel kiri, prinsip-prinsip umum terapi vasodilator dapat dipakai pada gagal jantung baik kanan maupun kiri. Tetapi terdapat perbedaan, baik obat-obat atau bentuk terapi lain yang dipakai. Misalnya, “nitric oxide inhalasi” dapat dengan efektif menurunkan resistensi pembuluh darah paru-paru, sedangkan hidralazin menurunkan ‘resistensi perifer sistemik’. Nitropruside menurunkan baik resistensi pulmonal maupun sistemik.

Penurunan PRELOAD:
Baik peningkatan HR maupun volume dan tekanan diastolik intraventrikuler akan berkompensasi(berakibat) penurunan performance sistolik ventrikel. Hubungan antara ‘ventricular filling pressure’ dan ‘cardiac stroke work’ sesuai dengan curve Frank Starling. Pada gagal jantung yang lebih berat, sering terdapat sedikit peningkatan ‘stroke volume’ akibat peningkatan ‘filling pressure’ dan ‘penjalaran(transmisi) tekanan yang meningkat’ tersebut ke ‘vena pulmonal dan systemic beds’ mengakibatkan gejala edema dan kongestif.
Adaptasi hemodinamik tersebut sering diakibatkan oleh metabolisme energi miokard yang memburuk karena peningkatan ‘systolic dan diastolic wall stress’. Peningkatan ventrikel wall stress tersebut tersebut juga mengakibatkan ‘penurunan coronary blood flow’, bahkan walau tidak ada penyakit arteri koroner, dikarenakan peningkatan HR, penurunan MAP, dan peningkatan tekanan didalam rongga dan atrium kanan. Sehingga, obat-obat yang dapat menurunkan ‘ventricular filling pressure’ dengan secara selektif menurunkan volume intravaskuler (e.g. diuretik) atau dengan meningkatkan kapasitas vena (e.g. predominan venous vasodilator seperti nitrate) menurunkan kongesti vena pulmonal dengan efek yang minimal pada stroke volume dan cardiac output.
Penurunan ‘preload’ jelas memperbaiki gejala-gejala yang disebabkan disfungsi sistolik ventrikel dan mungkin juga bermanfaat terhadap pasien-pasien dengan gejala kongestif akibat gangguan fungsi diastolik( penurunan compliance ventrikel). Harus diingat bahwa , pasien dengan disfungsi diastolik akibat ‘compliance’ yang sangat buruk, ventrikel yang hipertrofi membutuhkan “peningkatan” ‘end diastolik filling pressure’ untuk menunjang ‘forward stroke volume’ yang adekwat. Pada Stenosis aorta yang berat, misalnya, “penurunan” preload dapat menurunkan cardiac output yang bermakna, dan makanya pemberian “vasodilators” dan “diuretika” HARUS dengan HATI-HATI pada mereka(aorta stenosis berat).

Penurunan AFTERLOAD:
Afterload, adalah hasil kalkulasi antara “kekuatan yang menahan pengosongan ventrikel selama sistole”, antara lain “impedance (tahanan)aortic and aortic outflow tract (termasuk katub)” dan “resistensi perifer”. Afterload juga dipengaruhi oleh “volume” darah didalam ventrikel pada saat inisiasi sistolik dan ventricular-vascular coupling (i.e. harmonics/ keselarasan reflected arterial pressure waves selama sistolik). Hipertrofi otot jantung adalah response fisiologis terhadap peningkatan afterload dan awalnya cenderung akan menjaga fungsi sistolik ventrikel. Penurunan ‘wall-stress’ ventrikel selama sistolik, apakah dicapai dengan operasi korektif, intra-aortic ballon counterpulsation, atau obat-obat vasodilator, menyebabkan perbaikan fungsi kontraksi sistolik. Penurunan ‘afterload’ memperbaiki ‘forward stroke volume’ dan ‘menurunkan fraksi regurgitasi’ akibat ‘fungsional mitral regurgutasi’, faktor komplikasi yang umum pada pasien-pasien dengan pembesaran ventrikel kiri dan gagal jantung berat akibat sekunder disfungsi sistolik.
Vasodilator seringkali diklasifikasikan baik sebagai predominan “arteriolar” (penurun afterload) atau predominan “venous” (penurun preload), meskipun ‘banyak’ vasodilator menunjukkan aktivitas pada kedua vascular bed (baik arteriolar maupun venous). “vasodilator arteriolar” hydralazine, misalnya, tidak mempunyai efek atau mem-punyai sedikit efek terhadap ‘kapasitas venous’ meskipun menyebabkan penurunan resistensi vaskular sistemik yang signifikan. Nitrogliserin, predominan venous dilator, pada dosis rendah dapat menyebabkan peningkatan kapasitas vena dengan sedikit efek pada pembuluh darah sistemis. Efek hemodinamik vasodilator yang saat ini dipakai terlihat pada ‘tabel 16-1’. Nitroprusside, merupakan salah satu ‘penurun afterload yang paling efektif’ karena selain ia menurunkan resistensi vaskular sistemik, obat tersebut juga meningkatkan ‘compliance dinding aorta’ dan ‘ memperbaiki ‘ventricular-vascular coupling’. Efek intra-renal dari berbagai kelas obat-obat tersebut, seperti hydralazine dan ACEI, juga terbukti efektif ‘menjaga renal blood flow’ dan ‘mem-promote efektivitas diuretika’.

Renin-Angiotensin System Antagonists :

Survival Trials of ACE inhibitors in Heart Failure :
Sejumlah ‘well-designed prospective trials’ telah menunjukkan bahwa ACEI memperbaiki survival pasien gagal jantung berat akibat disfungsi sistolik ventrikel tanpa memandang etiologi maupun berat gejala. The Cooperative Northern Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS-1) menunjukkan bahwa 40% penurunan mortalitas 6 bulan pada pasien-pasien gagal jantung berat yang TELAH diobati dengan digoxin, diuretika, dan vasodilator lain (selain ACEI), yang secara random diberi enalapril tanpa plasebo (gambar 17-5). Hasil-hasil tersebut, yang dugabung dengan trial-trial yang lebih kecil, menunjukkan dengan meyakinkan bahwa ACEI memperbaiki survival pasien-pasien ‘gagal jantung berat’ (i.e. pasien-pasien yang simtomatik pada waktu istirahat). Trial-trial selanjutnya memeriksa apakah populasi pasien disfungsi sistolik ventrikel kiri yang lebih besar yang mengalami gagal jantung ‘ringan’ atau ‘sedang’ atau pasien-pasien yang asimtomatik juga mendapatkan manfaat survival tersebut. The “treatment” arm dari Studies on Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial yang secara random terhada pasien-pasien gagal jantung simtomatik ‘ringan’ dan ‘sedang’ dengan ‘ventricular ejection fractions’ kurang dari 35% yang telah mendapat baik enalapril maupun plasebo ,secara statistik dilaporkan adanya reduksi signifikan 16% dari mortalitas keseluruhan (overall) pada group yang di-terapi dengan enalapril. Meskipun “prevention” arm dari trial tersebut yang memeriksa pasien-pasien ‘asimtomatik’ dengan derajad disfungsi ventrikel kiri yang sama “telah gagal” menunjukkan penurunan mortalitas yang signifikan secara statistik diantara ‘enalapril-treated patients’, terdapat penurunan yang signifikan (29%) pada ‘combined endpoints of development of symptomatic heart failure and death ‘ akibat sebab apapun.
The second Veterans Administration Cooperative Vasodilator Heart Failure Trial (V-HeFT-II) menunjukkan adanya benefit yang kecil tapi nyata terhadap survival pasien
Gagal jantung ‘ringan’-sampai-‘sedang’ yang secara random menerima enalapril dibandingkan dengan yang mendapat kombinasi hidralazin dengan ISDN. Randomized trial yang lebih kecil membandingkan antara captopril dengan hidralazin+ISDN pada pasien gagal jantung ‘sedang-sampai-berat’ juga menunjukkan adanya manfaat surival signifikan pada pasien-pasien yang menerima ACEI.
The Survival And Ventricular Enlagement (SAVE) trial meneliti pasien-pasien dengan ‘recent myocardial infarctions’ dan ejection fraction ≤ 40%, tetapi tanpa gagal jantung yang ‘overt’ , dan menunjukkan penurunan mortalitas 20% dan penurunan rate progresi menjadi gagal jantung berat sebesar 36% pada group ‘captopril-treated’ setelah follow-up 48 bulan (4 tahun) Baik SOLVD dan SAVE trial menunjukkan bahwa enalapril dan captopril, berturut-turut , secara nyata menurunkan atau mencegah peningkatan ‘left ventricular end-diastolic’ dan ‘end systolic volumes’ dan menurunkan ‘ejection fraction’ yang ditunjukkan pada pasien yang dirandomized dengan plasebo. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) trial telah meneliti dengan design yang serupa dengan trial SAVE, kecuali bahwa trial tersebut me- random hanya pasien-pasien yang mempunyai bukti klinis gagal jantung yang manifested baik dengan Ramipril atau plasebo.Terdapat reduksi mortalitas (27%) padaACEI treated group yang nyata dalam 30 hari pengobatan (tidak seperti SAVE, dimana ‘survival curves’ tidak divergen sampai 1 tahun). The Trandelopril Cardiac Evaluation (TRACE) trial meneliti pasien disfungsi ventrikel kiri 3-7 hari setelah infark miokard dan dilaporkan penurunan mortalitas 20%. Bersama-sama, trial-trial tersebut meng-indikasikan bahwa ACEI memperpanjang ‘survival’ dalam spektrum luas pasien miokard infark dan gagal jantung,berkisar dari mereka dengan ‘asimtomatik ventrikel disfungsi’ sampai gagal jantung simtomatik’ tetapi normotensif dan hemodinamika stabil. Peranan ACEI pada terapi dini pasien miokard infark akut didiskusikan pada Bab 37.

DOSIS ACE INHIBITOR :
Tidak ada hubungan yang tegas antara dosis dengan efektifitas klinis jangka panjang obat-obat tersebut. Dosis target ACEI pada berbagai ‘large prospective trials’ dimana efek positif yang ditunjukkan pada mortalitas dan juga endpoints lainnya adalah captopril 50 mg , enalapril 10 mg, 2 x sehari, lisinopril 10 mg 1x sehari, ramipril 5 mg, 2x sehari, atau zofenopril 30 mg, 2x sehari. Dosis yang lebih tinggi sering dipakai untuk pengobatan hipertensi, tetapi tidak jelas peningkatan dosis melebihi yang dipakai tersebut akan menghasilkan manfaat tambahan. Peningkatan titrasi dosis dapat lebih pantas jika tekanan darah pasien masih diatas level target dan bermanfaat pada pasien tertentu dengan regurgitasi mitral fungsional yang signifikan. Meskipun terdapat bukti bahwa efek bat kelas ini , Pitt ber-argumentasi bahwa tidaklah bijak meng-asumsikan semua ACEI adalah sama(equal) atau dosis-dosis selain yang telah ditunjukkan yang terbukti memperbaiki ‘mortalitas’ pada ‘controlled clinical trials’ dapat dipercaya pada meningkatkan efek yang telah ditunjukkan. Menambahkan “vasodilator kedua” (e.g., hydralazine, dengan/tanpa nitrates) telah ditunjang oleh bebrapa peneliti pada pasien-pasien gagal jantung lanjut(berat/advanced). Sayangnya, pendekatan tersebut belum di-evaluasi dengan ‘controlled clinical survival trials’.
Yusuf dkk. dan Lonn dkk. Dalam overview berbagai trial klinik, mencatat bahwa ACEI tampaknya menurunkan mortalitas melalui lebih dari satu mekanisme. Alasan yang terpenting dalam penurunan mortalitas adalah ‘penurunan rate progresi menjadi perburukan gagal jantung’ sebagian disebabkan oleh “ efek hemodinamik langsung” obat tersebut terhadap ‘remodeling ventrikuler” dan “ dilatasi progresif”. Bah-kan, baik SOLVD dan SAVE trial juga mencatat adanya “penurunan” miokard infark akut, suatu efek yang dapat diakibatkan oleh “perbaikan myocardial energentics” (akibat berkurangnya ‘wall stress’), “pencegahan hipertrofi miokard”, atau “sejumlah mekanisme lain masih yang memerlukan penelitian aktif”.

COST-BENEFIT RATIO :
Paul dkk. Meng-analisa biaya per tahun dari perpanjangan usia oleh terapi ACEI dan kombinasi hidralazin ISDN untuk gagal jantung berdasarkan data dari trial SOLVD dan V-HeFT II . Berdasarkan keputusan model analitik, mereka memperkirakan bahwa ‘enalapril’ yang ditambahkan pada terapi standard terapi gagal jantung biayanya sekitar $ 9700 per tahun perpanjangan usia (dibandingkan $ 25.000 per tahun of life saved bagi terapi hipertensi moderate), suatu pembiayaan yang bagus dalam batas-batas yang dapat diterima untuk terapi multidrugs. Meskipun kombinasi hidralazin dan ISDN lebih ‘cost effective daripada enalapril, ‘survival advantage’ dengan ACEI secara signifikan lebih tinggi, dan perbedaan biaya akan menghilang karena sekarang telah tersedia ‘captopril’ generik.

QUALITY OF LIFE :
Meski ada ‘survival gains’, yang merupakan impak ACEI terhadap kwalitas hidup, bila dibandingkan dengan plasebo atau kelas obat vasodilator lain, kurang konsisten.Terdapat ‘marginal improvement’ in self-assessment of quality of life dijumpai pada apsien-pasien simtomatik yang di- randomized dengan enalapril pada SOLVD treatment trial. Ternyata, tidak dijumpai perbedaan antara pasien simtomatik yang mendapatkan enalapril dan plasebo pada SOLVD prevention trial atau antara pasien-pasien dengan “gagal jantung ringan” yang mendapat baik quinapril ataupun plasebo. Quality of life measure juga tidak berbeda pada pasien-pasien dengan ‘more advanced HF yang secara random mendapat baik enalapril ataupun kombinasi hidralazin ISDN pada VeHeFT-II. Data tersebut meng-indikasikan bahwa “vasodilators” mungkin hanya mempunyai “impak kecil” terhadap quality of life measure pada pasien-pasien “asimtomatik” atau “ mild HF” (i.e. NYHA Class I atau II), dan bahwa ACEI tidak memberikan atau sedikit memberikan manfaat daripada vasodilator efektif lain pada pasien-pasien dengan ‘more severe HF’ dalam hal quality of life.

ACE Inhibitors dan Valvular Regurgitation :
Efektifitas ACEI pada pengobatan “regurgitasi” mitral atau aorta kronik telah di-evaluasi langsung pada beberapa penelitian kecil. Banyak pasien-pasien “advanced heart failure’ sekunder akibat disfungsi sistolik ventrikel mengalami ‘regurgitasi mitral fungsional’ akibat dilatasi ventrikel kiri dan mitral valve ring. Ketika terapi regurgitasi mitral dengan hidralazine atau sodium nitroprusside berhasil pada terapi jangka pendek, terapi nitroprusside intravena tidak praktis sebagai terap kronis, dan hidralazin, bilaman diberikan sendiri-sendiri , harus diberikan relatif dengan dosis tinggi yang sering menimbulkan ‘adverse effects’. Terapi enalapril intravena terbukti mengurangi volume regurgitant flow dan meningkatkan cardiac index secara signifikan pada pasien-pasien regurgitasi mitral fungsional berat. Captopril terbukti mengurangi ‘regurgitasi fungsional mitral’ pada pasien gagal jantung dan iskemik kardiomiopati; perbaikan stroke volume , resistensi perifer pembuluh darah, left atrial size, dan ‘daily activity status index’ yang signifikan tampak pada pasien yang mendapat Captopril 100 mg/hari. Hasil penelitian tersebut bilamana digabung dengan penelitian SAVE dan SOLVD treatment rial menunjukkan bahwa ‘dilatasi ventrikel kiri yang progresif ‘, yang dikaitkan dengan regurgitasi fungsional mitral, seringkali dapat diturunkan oleh ACEI dan obat-obat tersebut efektif dalam managemen kronis komplikasi tersebut (fungsional regurgitasi mitral) disfungsi ventrikel kiri.
Meskipun kurang ter-dokumentasikan dengan baik, ACEI juga dapat memberi manfaat dalam managemen terapi obat disfungsi ventrikel kiri sekunder akibat “aorta regurgitasi”. Enalapril (20 mg ,2 kali sehari) lebih efektif daripada hidralazin dalam mengurangi ‘dimensi ventrikel kiri’ dan ‘left ventricular mass index’ pada pasien-pasien ‘mild-to-severe acute regurgitasi”. Hasil serupa tampak pada pemakaian ‘quinapril (20 mg/hari).

FIRST-DOSE EFFECTS :
Dianjurkan untuk meng-awali terapi ACEI dengan “low doses” dengan “obat-obat relatif ‘short acting’” (e.g. captopril 6,25 mg atau enalapril 2,5 mg). Penurunan tekanan darah yang mendadak kadang-kadang terjadi setelah pemberian dosis initial ACEI, khususnya pasien-pasien yang mengalami kekurangan volume intravaskuler. Respons tersebut seringkali ‘unpredictable’; makanya, dianjurkan suatu “kehati-hatian” bila meng-awali terapi obat tersebut pada setiap pasien dengan ‘gagal jantung kiri yang signifikan’, khususnya pada mereka yang telah mendapat dosis besar diuretika. ‘Unacceptable hypotension’ biasanya dapat diperbaiki dengan penambahan volume cairan intravaskuler, meskipun prosedur ini tidak ideal bagi pasien gagal jantung.

Respons hipotensi maksimal terhadap dosis initial captopril terjadi 1-2 jam setelah pemberian, sedangkan respons maksimal terhadap enalapril oral terjadi 4-6 jam setelah pemberian. Diantara pasien-pasien disfungsi ventrikel kiri tanpa ‘gagal jantung’ yang segera setelah mengalami‘miokard infark’ diberi captopril 12,5 mg pada SAVE trial,, 5% mengalami dizziness, meski jumlah pasien yang ditarik dari dari trial dikarenakan gejala tersebut tidak berbeda dengan pasien yang mendapat plasebo. Diantara pasien-pasien pada trial SOLVD mengawali dengan 2,5 mg enalapril, hanya 1,3% mengalami ‘unacceptable side effects’, sebagian besar umumnya mengalami gejala hipotensi. Dibanding dengan ‘first-dose effects’ enalapril (2,5 mg), captopril(6,25 mg), dan quinapril (2,5 mg) pada pasien–pasien gagal jantung “mild-to-moderate”, setiap obat menurunkan tekanan darah dalam derajad yang sebanding, meskipun “lebih cepat” pada kasus pemakaian captopril. Hanya sekitar 4% pasien mengalami ‘mild’ dan ‘transient” side effects.
Pengalaman yang baik dengan captopril, enalapril dan quinapril oral, tidak dapat secara langsung diterjemahkan terhadap ACEI lain karena perbedaan dalam ‘rate’ aktivasi dari prodrug dan pertimbangan farmakokinetik lain. Misalnya infus intravena enalaprilat 1,5 mg menyebabkan penurunan tekanan arterial yang lebih cepat daripada enalapril oral, menyebabkan penurunan 15%-20% penurunan ‘mean arterial pressure’ dalam 60 menit yang tipikal bertahan selama 4-6 jam.

Beralasan sekali untuk meng-awali treapi ACEI pada pasien disfungsi ventrikel kiri kronis dengan obat-obat tersebut dimana terdapat data farmakologis yang ekstensis pada populasi pasien tersebut. (seperti tulisan ini, antara lain captopril, enalapril, lisinopril, dan ramipril). Dengan observasi tekanan darah, elektrolit serum, dan kadar creatinin serum, dosis ACEI biasanya di-titrasi selama beberapa hari pada pasien yang dirawat inap atau beberapa minggu pada pasien rawat jalan.


ACE inhibitors dan Batuk :
Batuk merupakan side effek yang mengganggu terjadi sampai 5% pasien pada terapi ACEI jangka panjang. Mekanisme batuk tersebut belum jelas, tetapi diduga dikarenakan hambatan metabolisme bradikinin dan hambatan metabolisme ‘substance P dan inflammatory neuropeptides’ di paru-paru. Pasien-pasien dengan ‘underlying structural lung disease’ atau ‘asthma’ tidak mempunyai risiko ‘adverse effects’ ini yang meningkat. Batuk sering muncul setelah ‘ber-minggu minggu’ atau ‘ber-bulan bulan’ terapi ACEI, yang menjelaskan kenapa ‘prospective trials’obat tersebut yang lebih singkat melaporkan ‘insidens batuk yang rendah’ (misal, pada GISSI-3 hanya 0,5%). Sekitar 3% pasien pada penelitian SAVE mendapat ‘obat aktif’ dan terpaksa ditarik dikarenakan batuk, dibandingkan dengan 1% yang mendapat plasebo. Gejala ini biasanya menghilang dalam beberapa hari tetapi dapat bertahan sampai 2 minggu setelah penghentian obat. Meskipun ‘pengalihan’ ke ACEI lain jarang efektif, beberapa pasien memberi respons terhadap “penurunan” dosis. Angiotensin receptor antagonists (ARB/AIRA) mungkin merupakan alternatif terbaik bago sebagian besar pasien dengan ‘interactable cough’ Inhalasai sodium chromoglycate (40mg/hari dalam dosis terbagi) terbukti efektif mengurangi frekuensi batuk pada “short term trials”.


NITROVASODILATORS :
Nitrovasodilators mempunyai peran yang baik dalam managemen HF. Nitroprusside intravena khususnya berguna pada pasien ‘advanced HF’ yang ditandai dengan ‘penurunan cardiac output’ dan ‘left ventricular filling pressure yang tinggi’ dan ‘resistensi pembuluh darah perifer yang tinggi’. Meskipun mean arterial pressure dapat menurun sedikit pada pasien-pasien tersebut, sebagian besar akan memberi respons terhadap pemberian nitroprusside intravena yang sesuai dengan peningkatan ‘stroke volume’ yang > daripada pasien-pasien dengan ‘HF yang kurang berat(less severe HF)’ pada ‘functional’ mitral regurgitasi begitu terjadi penurunan resistensi pembuluh darah dan ventricular filling pressure serta volume ‘ sebagai konsekuensi , biasanya tekanan arterial sistemik dapat tetap dipertahankan. Dengan monitoring hemodinamik yang terus menerus tekanan atrium kanan, pulmonary wedge , dan tekanan arterial sistemik, sodium nitroprusside sering dipakai sebagai “strategi awal” dama “ tailored” medical management advanced HF didiskusikan pada hal 509. Rate infus awal tipikal 0,3 g/kg/menit dan dititrasi tergantung respons hemodinamik. Cyanide dan/atau thiocyanate toksisitas dapat terjadi pada rate infus > 1,5 g/kg/menit.
Seperti halnya pada sebagian besar vasodilator, sebagian besar adverse effect dari nitroprusside adalah hipotensi. Redistribusi ‘blood flow’ dari organ-organ central ke peripheral vascular beds dapat membatasi atau mencegah peningkatan ‘renal blood flow’ meskipun terjadi peningkatan cardiac output. ‘Nitroprusside-induced nonselective pulmonary arteriolar’ vasodilatasi dapat memperbaiki fungsi ventrikel kanan tetapi juga memperburuk ventilation-perfusion mismatches pada pasien dengan ‘advanced chronic obstructive pulmonary disease’ atau ‘large pleural effusions’. Dilatasi arteriolar koroner dapat menurunkan tekanan perfusi terhadap miokard yang di supply oleh ‘pembuluh darah yang sebagian tersumbat’, menyebabkan suatu “coronary steal” pada pasien ‘gagal jantung’ dan ‘severe fixed obstructions arteri koroner epicardial’.Hal ini menyebabkan peningkatan frekuensi “angina” sebagai respons terhadap nitroprusside pada beberapa pasien “ischemic cardiomyopathy” meskipun terjadi respons hemodinamik yang baik. Nitrat organik dan hidralazine atau suatu ACEI kemudian harus diganti.


ORGANIK NITRAT LAIN :
Meskipun efeknya terbatas pada ‘resistensi vaskuler sistemik’ dan ada ‘masalah toleransi farmakologis’, ISDN terbukti lebih efektif daripada plasebo dalam memperbaiki kapasitas exercise dan mengurangi gejala bilamana diberikan secara ‘kronis’ pada pasien gagal jantung. ISDN terbukti meningkatkan efektivitas vasodilator lain seperti hidralazin, menyebabkan ‘sustained improvement’ hemodiamik yang melebihi bila masing-masing obat diberikan sendiri-sendiri. Pada ISDN dosis 40 mg, 4 kali sehari dengan dikombinasi dengan hidralazin, ISDN menurunkan ‘overall mortality’ dibandingkan dengan placebo atau 1-adrenergic receptor antagonist prazosin pada V-HeFT-I trial yang dilaksanakan pada pasien gagal jantung ‘mild-to- moderate’ yang bersamaan di terapi dengan digoksin dan diuretika.

HYDRALAZINE :
Seperti yang telah disebutkan, kombinasi hidralazin (200 sampai 300 mg/hari) dengan ISDN (120 sampai 160 mg/hari) meningkatkan ‘survival’ dibandingkan dengan plasebo pada V-HeFT II trial. Pada penelitian prospektif lain membandingkan hidralazin dengan ACEI, the Hydralazine versus ACE inhibiton with captopril on Mortality in Advanced Heart Failure, atau “Hy-C” study, pasien-pasien yang mendapat captopril mempunyai ‘survival advantage’ lebih besar daripada mereka yang mendapat hydralazine (menyebabkan 23% mortalitas pada captopril dibandingkan dengan 43% dengan hidralazine pada 8 bulan). Tetapi, hydralazine – dengan atau tanpa nitrat - dapat memberikan perbaikan hemodinamik tambahan pada pasien-pasien yang telah di terapi dengan dosis konvensional ACEI,digoksin, dan diuretika, meskipun hal tersebut belum di periksa secara ketat dengan trial klinik.
Seperti hal-nya dengan ACEI, dosis hidralazin yang paling cocok belum ditentukan bagi gagal jantung. Target dosis 300 mg/hari digunakan pada V-HeFT trials dan, dengan kombinasi ISDN, tercatat adanya impak positif terhadap survival. Meskipun manfaat hemodinamik tambahan dapat ditunjukkan dengan dosis yang lebih tinggi (dosis rata-rata hidralzin pad Hy-C trial adalah 410 mg/hari), hal tersebut belum terbukti memperpanjang survival bilamana dibandingkan dengan ACEI.

DIURETIKA :
Tidak sepertihalnya kelas lain obat-obat yang sering dipakai untuk gagal jantung, belum ada ‘controlled prospective clinical trials’ yang di-design bagi efektivitas dan keamanan diuretika dalam ‘medical management contemporary’ gagal jantung. Meskipun bukti-bukti terbaru dari penelitian diuretka yang dipakai bagi hipertensi meyakinkan kembali tentang keamanan obat-obat tersebut, data tersebut tidak dapat secara langsung diaplikasikan pada pasien gagal jantung. Menurut pandangan penulis, diuretika JANGAN dipakai sebagai “first line agents” pada pengobatan gagal jantung ‘asimtomatik” atau “mild” (NYHA Class I dan early Class II). Diuretika HARUS dipakai “periodik” bilamana ‘sign’ and ‘symptoms’ gagal jantung tetap ada atau memburuk walau sedang dengan terapi : vasodilators yang optimal dan diet rendah garam moderat, serta dengan atau tanpa digoksin.
Pasien dengan gagal jantung “sedang” (NYHA Class III), biasanya dibutuhkan pemberian ‘loop diuretik’ tiap hari . Diuretik “thiazide” biasanya TIDAK efektif sebagai obat tunggal pada gagal jantung berat (advaced). Potassium-sparing diuretics, khususnya ‘spironolactone’ atau ‘amiloride’ atau pemberian suplemen Kalium oral (KCl), sering berguna mencegah hipokalemia pada pasien yang menggunakan regimen loop diuretik tiap hari. Tetapi, pemakaian ‘rutin’ mereka mungkin tidak diperlukan pada pasien yang mendapat ACEI dan mungkin berbahaya pada pasien fungsi ginjal yang menurun (i.e. creatinine serum > 2 mg/dL.)
Pada pasien gagal jantung berat (NYHA IV), pemberian terapi loop diuretika lebih agresif baik sendiri-sendiri maupun dengan kombinasi dengan diuretik thiazide dapat dibenarkan dalam hal ‘tailored medical management approach’ terhada advanced HF. Dosis loop diuretik yang cukup tinggi diperlu kan untuk melewati “threshold” (ambang) konsentrasi obat didalam lumen tubuler yang dibutuhkan untuk “meng-inisiasi” dan “mempertahankan” natriuresis. Seperti pada renal failure, respons threshold demikian dapat dicapai dengan sukses dengan “doubling” dosis i.v. sampai ‘adequate response natriuretic’ tercapai (table 16-4). Pada sebagian besar pasien ‘advanced’ HF, lebih dari “satu’ dosis “threshold” loop diuretika diperlukan setiap harinya guna menjaga ‘net negative sodium balance’ selama fase initial hospitalisasi. Penambahan “distally acting diuretic” seperti thiazide juga efektif tetapi sering menyebabkan komplikasi akibat kehilangan Kalium via urine dalam jumlah besar. Untuk lebih detail komplikasi metabolik diuretik yang dipakai pada HF ,lihat Bab 16.
Sebagai strategi alternatif bagi pasien rawat inap adalah pemberian “pada hari yang sama” dosis parenteral loop-diuretika dengan “continuous intravenous infusion”.Pemberian tersebut akan menyebabkan ‘sustained natriuresis’ akibat tingginya kadar obat didalam lumen tubuler. Approach tersebut membutuhkan penggunaan ‘infusion pump’ yang dapat memberikan kontrol yang tepat terhadap efek natriuresis. Cara (continuous infusion) tersebut juga mengurangi potensi bagi ‘penurunan volume yang terlalu cepat’ dan ‘hipotensi’ serta juga ‘menurunkan risiko ototoksik’ pada pasien yang diberi dosis besar intravena bolus loop diuretik. Infus furosemid kontinyu yang tipikal di-awali dengan 20-40 mg dosis loading intravena bolus(1 – 2 ampul) diiukuti dengan infus kontinyu 5 mg/jam, pada pasien yang telah mendapat 200 mg furosemid oral/ 5 tablet a 40 mg (atau 100 mg intravena/ 5 ampul a 20 mg per ampul- 2cc) per hari dalam dosis terbagi.

NOTE: kalau 20 tts/menit, ped drip; 1/3 cc per menit ; 1 jam=20 cc; 24 jam=480 cc;
kalau 5 mg/jam atau 120 mg/24 jam , yaitu = 6 ampul dalam 480 cc cairan.
Kesimpulan : buat infus 6 ampul furosemid(a 20 mg/amp) dalam 480 cc cairan,
tetesan 20 ped. drip/menit.

PEMAKAIAN DIURETIKA PAD PASIEN LANJUT USIA :
Umur penderita gagal jantung makin meninggi secara progresif. Pasien lansia mempunyai masalah khusus terhadap pemakaian diuretika.Umumnya, absorbsi obat oral ‘lambat’ dan ‘renal clearance rate’ sudah menurun pada usia lanjut, maka pengantaran obat aktif ke tempat kerjanya pada renal tubular menjadi lebih lambat. Penurunan fungsi ginjal yang yang alamiah terjadi pada proses penuaan menurunkan efektivitas diuretika ‘thiazide’ lebih cepat daripada ‘loop diuretik’, karena thiazide tidak efektif pada ‘creatinine clearance rate < 30 – 40 ml/min. Epithelial Na+ channel inhibitors (potassium-sparing diuretics), seperti amiloride, juga kehilangan efektifitas sebagai obat natriuretic pada range creatinine clearance rate demikian, meskipun efek ‘potassium-sparing’-nya masih tetap. Pasien usia lanjut juga mengalami penurunan responsif baroreseptor; penurunan cerebral blood flow, renal, coronary, dan splanchnic blood flow; dan cenderung mengalami kekurangan elektrolit.
Pasien-pasien usia lanjut dengan gagal jantung, dengan ataupun tanpa concomitant hipertensi, sering memerlukan loop diuretik ‘dosis multipel per hari’ dan seringkali membutuhkan penggantian potasium (kalium) dan magnesium. Masalah penting lain dimana pasien lansia mungkin mempunyai risiko tinggi hiponatremia. Meskipun hiponatremia dapat terjadi pada pemberian setiap diuretik, apakah ada atau tidak gagal jantung, diuretik thiazide longer-acting, sendiri-sendiri atau dengan kombinasi dengan potassium-sparing diuretic, tetap mempunyai risiko tinggi.. Penurunan natrium serum sering diperberat oleh ‘diet natrium’ yang kurang dan intake air yang berlebihan dan ketidak mampuan meningkatkan free water clearance (i.e. kemampuan mengencerkan urine yang sesuai), sebagian disebabkan oleh ‘diuretic-induced hypovolemia’. Hyponatremia dapat terjadi pelahan selama berminggu-minggu pada pasien lansia dan mungkin tidak dikaitkan dengan setiap perubahan kadar serum kalium. Mild confusion dapat saja tidak ter-deteksi pada lansia, tetapi dapat dengan cepat menjadi ‘dementia, kejang-kejang, dan coma’, bahkan pada kadar natrium serum mendekati 130 mEq/liter, khususnya jika menurunnya natrium serum terjadi dengan cepat. Pemberian jangka panjang loop diuretik juga mengakibatkan penurunan kalsium(Ca) yang signifikan Konsekuensinya, suplemen kalsium direkomendasikan pada pasien lansia yang mendapat obat-obat tersebut. Kehilangan magnesium, yang terjadi baik pada pemberian thiazide maupun loop diuretik memerlukan penggantian untuk meningkatkan ‘serum ionized calcium’ dan ‘kadar potassium/kalium’.

DIGITALIS :
Glikosid kardiak mempunyai potensi bernilai pada sebagian besar pasien dengan ‘simtom’ dan ‘signs’ gagal jantung sistolik sekunder akibat penyakit jantung iskemik, valvular, hipertensif, atau kongenital;dilated kardiomiopati; dan cor pulmonale.. Perbaikan kontraktilitas miokard yang depressed oleh glikosid meningkatkan ‘cardiac output, promotes diuresis, dan menurunkan filling pressure dari ventrikel yang gagal, yang mengakibatkan penurunan bendungan pembuluh darah pulmonal dan penurunan central venous pressure.
Digitalis TIDAK menunjukkan manfaat pada ‘isolated mitral stenosis’ dengan ‘normal sinus rhythm’ KECUALI ventrikel kanan has supervened (=…… ), atau pada pasien perikarditis konstriktiva kecuali bila terdapat invasi miokardium. Tidak ada bukti bahwa pasien dengan hipertrofi ventrikel kiri, left ventrivle ejection fraction yang normal, dan gejala-gejala yang berhubungan dengan peningkatan ‘filling pressure yang meninggi’ mendapat manfaat dengan digitalis. HOCM (hypertrophic obstructive cardiomyopathy ) merupakan keadaan lain dimana digitalis sering tidak mempunyai nilai dan sesungguhnya malah memberi efek buruk karena ia dapat meningkatkan ‘left ventricular outflow obstruction’ dengan meningkatkan kontraktilitas dari segmen outflow tract yang hipertrofi. Pada stadium lebih lanjut dari kardiomiopati hipertrofik, dimana masalah ventrikular dilatasi dan kongestif kadang-kadang lebih predominan daripada hemodinamik obtruktif, maka cardiac glicoside dapat bermanfaat.

Evidence of Clinical Efficacy :
Telah diterima secara luas bahwa cardiac glycosid bermanfaat pada pengobatan pasien-pasien gagal jantung yang disertai “atrial fibrilasi” atau “atrial flutter” dan “rapid ventricular response”. Sejak pergantian abad ini, telah terjadi kontroversi sekitar efektifitas cardiac glycosid pada pengobatan pasien-pasien gagal jantung dengan sinus rhythm. Beberapa observational trials kecil terhadap pasien gagal jantung ‘mild-to-moderate’ rawat jalan dengan sinus rhtym pada tahun 1970-an dan awal 1980-an meragukan efektifitas digoksin.. Tetapi, pada dekade terakhir, hasil dari beberapa randomized controlled trials mendukung pemakaian digoksin bilamana diberikan baik sendiri-sendiri maupun bersamaan dengan vasodilators pada pasien-pasien gagal jantung yang predominan disfungsi sistolik. Meskipun beberap trial tersebut di design untuk memeriksa ‘keamanan’ dan ‘efektivitas’ terapi obat baru dalam pengobatan gagal jantung daripada untuk pembernaran efektivitas digoksin, suatu prospective, randomized placebo group crossover design secara tipikal memasukkan penilaian independen terhadap efetivitas digoksin pada setiap trial.
The PROVED(Prospective Randomized Study of ventricular Failure and Efficacy of Digoxin) dan RADIANCE (Randomized Assessment of Didoxin on Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme) trials adala dua prospective multicenter placebo-controlled trials yang memeriksa efek penarikan(withdrawal) digoksin pada pasien-pasien gagal jantung mild-to- moderate stabil(i.e. NYHA Class II dan III) dan disfungsi ventrikel sistolik (LVEF ≤ 0,35). Kesemua pasien yang diteliti dalam keadaan ‘normal sinus rhythm. Target konsentrasi digoksin serum pada kedua penelitian selama baseline run-in phase adalah 0,7 – 0,2 ng/ml, dengan rata-rata dosis digoksin 0,38 mg/hari. Pasien-pasien dalam RADIANCE trial juga mendapat terapi bersamaan suatu ACEI. Bila pasien secara random dilakukan baik dengan meneruskan terapi digoksin aktif ataupun ditarik(withdraw) dari terapi aktif dan mendapat palsebo sebanding, 40% pasien pada trial PROVED dan 28% pasien trial RADIANCE yang mendapat plasebo tercatat mengalami perburukan gejala gagal jantung yang signifikan dibandingkan dengan berturut-turut 20% dan 6% pasien-pasien yang meneruskan terapi aktif.. Penurunan absolute risk 20% pasien digoxin-treated tersebut merupakan ‘substantial treatment effect’. Maksimal treadmill exercise tolerance juga menurun signifikan pada pasien yang ditarik dari terapi digoksin pada kedua trials, tetapi masih meneruskan terapi gagal jantung dengan obat lain, seperti ACEI pada RADIANCE.
Pada the Dutch Ibopamine Multicenter Trial (DIMT), dimana di-design untuk memeriksa efektivitas ibopamine pada pasien gagal jantung kongestif mild-to-moderate rawat jalan dibandingkan dengan pasien-pasien yang mendapat digoksin atau plasebo, ternyata digoksin juga secara signifikan meningkatkan exercise time pada 6 bulan, mencegah perburukan klinis, dan menurunkan ‘kadar norepinephrine plasma’.
Trial-trial tersebut tidak mempunyai kekuatan statistik untuk mendeteksi efek terapi digoksin terhadap survival pasien gagal jantung, suatu endpoint dimana efektivitas telah diketahui bagi pemakaian vasodilator terpilih pada gagal jantung. Efek digoksin terhadap survival pada baik kardiomiopati baik idiopatik dilated maupun iskemik kardiomiopati merupakan endpoint primer pada multicenter National Institute of health and veterans Affairs Cooperative Studies Program- yang di sponsori olaeg Digoxin Investigators’ Group (DIG) trial, dimana mendaftar 6800 pasien dengan LVEF ≤ 45%, dan mereka yang mendapat ACEI (jika dapat ditolerir) dan diuretika. Pasien-pasien tersebut dan 988 pasien dari group tambahan dengan riwayat gagal jantung tetapi dengan LVEF > 45% secara random mendapat baik digoksin maupun plasebo.
Follow-up pada 3- 5 tahun (mean 37 bulan) menunjukkan tidak ada ‘net impact’ pada all-cause cardiovascular mortality, dengan insidens mortality ter-rendah gagal jantung progresif pada pasien-pasien yang mendapat digitalis dikeluarkan karena peningkatan risiko kematian akibat aritmia. Terdapat efek baik digoksin yang mendasar terhadap kombinasi endpoint kematian atau hospitalisasi akibat gagal jantung progresif. Pengobatan 1000 pasien dengan digoksin mencegah 67 kematian atau hospitalisasi akibat perburukan gagal jantung, sedang 15 pasien mengalami peningkatan risiko kematian atau hospitalisasi diduga akibat aritmia .

Therapeutic endpoints :
( Dll tentang digoksin baca literatur selanjutnya)

Individual Sensitivity to Digitalis :

Electrolyte and Acid-Base Disturbances :
Gangguan homeostasis kalium nyata sekali mempengaruhi kerja digitalis. Kadar digoksin miokard cenderung menurun dengan meningkatnya kadar Kalium serum. Lebih lanjut, hipokalemia mempunyai efek artimogenik primer, keduanya menurunkan periode refrakter efektif cel Purkinye dan pemendekan ‘coupling interval’ bagi ventricular premature beats’. Depresi konduksi AV node dapat terjadi pada ‘kelebihan digitalis’ dengan kadar Kalium serum ‘very low’ maupun ‘extremely high’. Diuretika, cathecolamines, insulin atau carbohydrate loading, renal disease, dan acid-base disturbances harus dianggap merupakan penyebab potensiel perubahan homeostasis kalium yang secara klinis bermakna, yang selanjutnya mempunyai pengaruh penting terhadap response cardiac glycosides.
Pemberian “magnesium” dapat menekan artimia digitalis induced, sedangkan hipomagnesia agaknya merupakan predisposisi toksik digitalis. Terdapat beberapa bukti bahwa ‘digitalis-induced potassium efflux’ dari myocardium berkurang akibat magnesium. Klinis kekurangan magnesium dapat terjadi pada pemberian jangka panjang obat diuretika, dan pada penyakit gastrointestinal, diabetes mellitus, atau keadaan nutrisi yang buruk. Lebih lanjut, pada pasien gagal jantung kongestif, kekurangan cadangan total body magnesium yang signifikan dapat terjadi akibat aldosteronism sekunder yang berlangsung lama. Meskipun secara klinis pentingnya kekurangan magnesium pada terapi digitalis masih belum jelas, keadaan tersebut perlu dipertimbangkan pada kasus dugaan intoksikasi digitalis. Tidak ada korelasi atau kecil korelasinya yang didapat antara ‘serum dan tissue magnesium’ pada pasien gagal jantung, merupakan masalah yang belum terjawab dalam penilaian klinis cadangan magnesium.

Type and Severity of Underlying Heart Disease:
‘Efek digitalis’ terhadap jantung dimodifikasi oleh tipe dan berat dari underlying heart disease. Keadaan ini tampak secara dramatis pada pasien yang sehat yang menelan ‘dosis massive’ digitalis. Toksisitas pada keadaan ini sering bermanifestasi dengan ‘progressively impaired atrioventricular conduction’ atau oleh ‘sinoatrial exit block’ daripada terjadi ‘percepatan automaticity’ dan ‘ vetricular ectopic activity’ seperti halnya pada pasien dengan underlying heart disease’. Pada banyak pasien iskemik, miokardial, atau valvular heart disease, efek digitalis menutupi(superimposed) pada ‘electrophy-siologically unstable condition’ dengan ‘prexisting abnormalities of impulse formation and conduction’. Makin berat dan advanced penyakit jantung, makin mungkin terjadi ‘focal ischaemia, myocardial fibrosis, dan dilatasi ventrikel’ dengan stretching fiber Purkinye dan resultant tendency kearah peningkatan automaticity. Pada pengamatan bahwa toksik digitalis khususnya sering terjadi pada pasien ‘amyloidosis yang mengenai jantung’ dapat diperkirakan atau sedikitnya sebagian, oleh digoxin binding oleh amyoild fibrils.

Penyakit arteri koroner :
Perubahan konsumsi oksigen miokardium yang diakibatkan oleh digitalis merupakan ‘hasil akhir’ dari dua efek digitalis yang saling berlawanan: potensi penurunan wall tension dan peningkatan kontraktilitas. Peningkatan konsumsi oksigen sebagai respons digitalis pada jantung normal diakibatkan oleh peningkatan velocity kontraksi dengan sedikit perubahan pada wall tension. Pada gagal jantung, penurunan konsumsi oksigen khas sebagai respons terhadap cardiac glycoside dan dapat dijelaskan dengan menurunnya LVEDP dan LVEDV (left ventricular end-diastolic pressure and volume), dan akibatnya, berdasarkan ‘ Laplace relation’, terjadi penurunan intramyocardial tension.
Pertimbangan tersebut penting dalam klinis bilamana harus membuat keputusan apakah perlu atau tidak menggunakan digitalis pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Perbaikan angina pektoris telah dijumpai setelah digitalisasi pasien gagal jantung tetapi kadang-kadang angina pektoris menjadi tambah buruk pada pasien-pasien yang ‘well compensated’. Pada pasien angina pektoris tanpa gagal jantung, ouabain memperbaiki ‘depressed myocardial performance noted on exercise’. Meskipun terdapat efek yang menguntungkan tersebut pada performance ventrikel kiri, tidak dijumpai konsistensi pada ‘exercise tolerance atau the pressure rate product pada saat mana terjadi angina’.Dijumpai adanya perbaikan perfusi koroner seperti yang didapat pada ‘thallium-201 scans’ sebagai response terhadap dosis maintenance digoksin pada pasien penyakit arteri koroner dengan left ventricular dysfunction. Kombinasi beta-bloker dengan digoksin agaknya bermanfaat pada pasien anginapektoris dengan fungsi ventrikel yang abnormal. Seperti aturan umum(general rule), digoksin harus dipertimbangkan pada pasien penyakit jantung iskemik disertai atrial fibrillation atau flutter dengan ‘rapid ventricular response’ dan pada pasien-pasien gagal jantung simtomatik dikarenakan predominan disfungsi sistolik yang masih saja simtomatik walaupun sudah dengan dosis ACE inhibitor dan diuretik yang memadai.

Infark miokard akut :
Hanya sedikit manfaat yang diperoleh dari pemberian digitalis pada pasien yang mengalami infark jantung yang tidak disertai komplikasi gagal jantung. Hanya terdapat sedikit catatan klinis dari manfaat nya pada kardiogenik shock, kecuali pada management ‘supraventricular arrhythmia’. Hanya sedikit peningkatan ‘cardiac-index’ dan ‘stroke work’, serta penurunan LVEDP yang dijumpai setelah digitalisasi pasien dengan gagal jantung kiri yang menyertai(following) miokard infark. Meskipun oubain tidak mengubah ‘cardiac output’ pada pasien miokard infark akut, obat tersebut menyebabkan perbaikan yang signifikan pada indikator left ventricular performance lain seperti ‘end-diastolic pressure and stroke work’. Sayangnya, perubahan hemodinamik tersebut tidak menunjukkan disertai adanya perbaikan survival.
Meskipun issue tersebut telah lama diperdebatkan ,belum ada bukti yang meya-kinkan adanya insidens aritmia yang meningkat akibat komplikasi digitalisasi pada pasien infark miokard akut (bilamana kadar serumnya tidak melebihi range terapi kkonvensional). Indikasi yang paling jelas bagi digitalis setelah infark miokard akut adalah pengobatan atrial fibrillation dengan rapid ventricular rate. Electrical cardiversion mungkin lebih disukai untuk pengobatan takiaritmia supraventricular lainnya.
Jadi, bukti-bukti saat ini menunjukkan bahwa digitalis tidak mempunyai peran yang-definisi dengan baik dalam managemen miokard infark tanpa gagal jantung atau supraventrikuler takiaritmia. Selanjutnya dalam managemen jangka panjang pasien miokard infark, ACE inhibitor sianggap sebagai ‘first-line therapy bagi disfungsi ventrikel kiri dan gagal jantung, diikuti oleh diuretika. Digitalis di-indikasikan pada subgroup pasien dengan gagal jantung kronis dan dilated lef ventricle.
Kami merekomendasikan 3 pendekatan :
1. Pertimbangan yang hati-hati apakah sudah diperlukan pengobatan disfungsi ventrikel,
2. Pertimbangan terapi alternatif selain terapi digoksin, dan
3. Pembatasan terapi digoksin pada subgorup pasien dengan gagal jantung kronis dan disfungsi sitolik yang tetap simtomatik walau di-terapi diuretika dan ACE inhibitor atau obat vasodilator lain.

Advanced Age :
Berkurangnya GFR pada orang lanjut usia mengakibatkan memanjangnya half-life dan peningkatan kadar serum digoksin dan peningkatan kemungknan toksik pada dosis yang diberikan.Advanced age seringkali dikaitkan dengan faktor-faktor lain yang meningkatkan kemungkinan intoksikasi digitalis, seperti gagal jantung yang lebih berat; gangguan fungsi paru, ginjal, dan neurologis; dan bertambahnya jumlah obat yang dimakan bersamaan.

Renal Failure :
Penurunan GFR yang nyata pada pasien reanl failure memperpanjang half-life digoksin dan makanya akan meningkatkan kadar serum digoksin. Toksisitas dapat dihindarkan dengan sering melakukan penyesuaian dosis dengan hati-hati berkaitan dengan fungsi ginjal. Yang kurang dapat diprediksi,dialisa dapat mengakibatkan penurunan sementara kalium serum yang akan meningkatkan kecenderungan kearah digitalis-induced arrhtyhmia. Tergantung pada magnesium content dari syalisate dan penggunaan magnesium-containing antacids, terdapat penambahan magnesium serum pada pasien-pasien yang menjalani dialisa. Dosis minimum digoksin yang mengakibatkan kadar serum sekitar 1.0 ng/ml haru digunakan pada pasien yang menjalanji dialisa, dimana terjadi fluktuasi cairan dan balans elektrolit yang ektrem.

Thyroid Disease:
Pada pasien-pasien hipotiroid half-life digoksin akan memanjang, sedang pada hipertiroid, kadar serum digoksin cenderung menurun. Kesempatan pemakaian digoksin pada pasien hipertiroid makin meningkat. Keadaan tersebut merupakan perhatian dari hasil 2 penelitian: pertama, menunjukkan meningginya kadar Na+, aktivitas K+-ATPase pada miokardium binatang hipertiroid. Kedua, meningkatnya toleransi terhadap cardiac glycoside pada kultur sel jantung dengan adanya kadar hormon thyroid yang tinggi, dikaitkan dengan meningkatnya Na+, K+-ATPase sites dan percepatan monovalent cation transport capacity. Jadi, resistensi atau sensitivitas terhadap digitalis yang tampak pada penyakit kelenjar tiroid mungkin tergantung pada perubahan resposivitas target organ serta farmakokinetik digoksin. Dosis maintence oral harus dimonitor dengan ‘steady-state serum level measurement’ dan control ventrcle rate pada pasien hipertiroid dengan atrial fibrillation harus dicari dengan menggunakan selain “memaksakan” digoksin pada pasien yang berpotensi mengalami kadar toksik (e.g. menggunakan beta-bloker atau verapamil)

Pulmonary Disease :
Terjadinya ectopic ventricular activity sering terjadi pada toksik digitalis dengan penyakit respirasi yang mendapat digitalis. Total populasi 931 pasien secara berturut-turut masuk ke medical service dan diteliti secara prospektif menunjukkan peningkatan insidens gangguan irama pada intoksikasi digitalis diantara subset pasien dengan acute dan chronis lung disease. Sensitivitas yang berlebihan terhadap digitalis pada pasien penyakit paru umumnya berhubungan dengan ‘overt cor pulmonale’, hiperkapnia, hipoksemia. Jadi, pasien-pasien dengan berbagai penyakit paru mungkin lebih sensitif terhadap artimogenik efek digitalis dengan kadar yang relatif rendah.


INTRAVENOUS SYMPATHOMIMETIC AGENTS :

DOBUTAMINE :
Pasien gagal jantung yang refrakter terhadap terapi konvensional oral, infus intravena dobutamine sampai beberapa hari biasanya dapat ditolerir dengan baik, meskipun toleransi farmakologis biasanya membatasi pemakaian jangka panjang(tidak dapat digunakan untuk jangka panjang). Dobutamine tipikal di-awali dengan 2-3 g/kg/menit tanpa loading dose dan dapat dititrasi sesuai dengan respons gejala dan diuretis atau terhadap target hemodinamik. Tekanan arteri sistemis(TD) dapat meningkat, tetap konstant, atau menurun tergantung dengan besarnya vasodilatasi dan perbahan cardiac output. HR dapat menurun setelah beberapa jam jika cardiac output meningkat signifikan dan tonus simpatetik central , meskipun juga dapat terjadi sinus takikardi dan supraventrikuler. Pemakaian flow-directed catheter untuk memonitor pulmonary capillary wedge pressure dan juga me-monitor cardiac output menyebabkan pemakaian dobutamine baik sendiri-sendiri maupun bersamaan dengan vasodilator dan diuretik lain menjadi lebih efektif.
Dosis efektif maksimal dobutamine tergantung pada individu pasien. Teboul dkk. Menunjukkan bahwa pasien gagal jantung berat, peningkatan rate infus dobutamin diatas 10 g/kg/menit( >10 g/kg/menit) TIDAK meningkatkan mixed venous oxygen saturation, tetapi akan diikuti dengan peningkatan oxygen consumption miokard yang akhir-nya dapat memperburuk keadaan.
Terapi pasien rawat jalan(outpatients) dengan dobutamine, pemberian secara kontinyu dengan ‘portable infusion pump’ melalui central venous pressure catheter, telah dipakai dengan sukses pada pasien gagal jantung advanced dan pada gejala-gejala yang refrakter terhadap obat lain. Meski cara tersebut telah berhasil menjaga status fungsional yang lumayan pada beberapa pasien, tetapi obat tersebut tidak dipakai secara luas di klinik dikarenakan faktor keamanannya dan terjadinya toleransi terhadap ‘fixed dose infusion rate’. Belum ada ‘prospective controlled studies’ bagi bentuk terapi ini pada gagal jantung berat dan belum ada kriteria yang jelas untuk meng-identifikasi pasien yang bagaiamana dengan alasan keamanan harus tidak boleh di terapi dobutamine yang continyu.
Pemakaian intermiten dobutamin yang selalu di-monitor pada pasien tertentu dapat cukup memadai dalam me-minimalisir terjadinya ‘intoleransi’. Withdrawal periodic simpatomimetik sintetis ini dapa mencegah atau mengurangi ‘onset tolerance’, meski strategi tersebut juga belum diteliti efektifitas dan keamanannya pada pasien gagal jantung yang diteliti pada ‘prospective randomized clinical trials. Pasien-pasien yang menjadi ‘tolerant’ terhadap dobutamine infus kontinyu dapat memperoleh manfaat dari “Class III cAMP phosphodiesterase inhibitors” (e.g milrinone) untuk beberapa hari, setelah mana dobutamin dapat diberikan kembali. Penghentian gradual(weaning) terapi intravenous simpatomimetik agents seringkali sukar dan membutuhkan pemakaian agresif vasodilator dengan monitoring hemodinamik kontinyu, serta juga pemakaian digoksin dan diuretik.

NOTE :
Preparat:
DOBUTAMINE = 250 MG (dalam 5 cc)( 1 mg=1000 g)
Kalau larutan 250 mg dalam 500 cc --------0,5 mg (= 500 g)/cc = /60 tetes ped drip.
Bila dosis awal 2 g/kg/menit
BB=± 50 kg------------- 100 g/menit = seperlima cc = 12 tetes ped drip.
Bila dosis 3 mg/kg/menit.
BB=± 50 kg-------------- 150 g/menit= seperempat cc = 15 tetes ped drip.

DOPAMINE :
Spektrum farmakodinamik aktivitas dobutamine lebih superior daripada dopamine pada sebagian besar pasien’advanced HF’, seperti yang dibahas pada Bab 16. Makanya, dopamin TIDAK LAGI merupakan ‘first-line agent’ bagi pasien gagal jantung kongestive . Juga perdebatan makin bertambah mengenaia apakah ‘low-dose’ atau “renal range” dopamine memperbaiki efektifitas fungsi ginjal dan diuresis pada pasien gagal jantung dan depressed cardiac output . Belum ada ‘controlled trials’ yang menunjukkan efektifitas an kemanan “renal range” infus dopamine pada pasien gagal jantung dan penurunan fungsi ginjal yang sedang menggunakan vasodilator. Sesungguhnya, data terakhir dari pasien-pasien ‘surgical intensive care’ tidak menunjang perdebatan ‘renal range’ dopamine berguna menjaga fungsi ginjal atau mem-promote natriuresis pada manusia.
Dosis Dopamine harus didasarkan pada perkiraan ‘lean body weight’ dan dosis yang didasarkan pada ‘actual body weight’ pasien gagal jantung dapat menyebabkan kadar toksik obat. Karena takikardi dan aritmia sering merupakan komplikasi dari pemberian dopamine pada pasien-pasien gagal jantung, bahkan walau memakai ‘algortima dosing’ yang benar, obat ini harus dipakai hanya temporer pada pasien gagal jantung, hypotensif sampai tindakan-tindakan lain (e.g. an intra-aortic ballon pump) dapat dilaksanakan.

AGEN-AGEN FARMAKOLOGIS LAIN :

PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS:
Pengembangan formulasi “oral” PDE inhibitors bagi gagal jantung kronis telah dihentikan oleh terminasi prematur Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation (PROMISE) trail, yang menunjukkan peningkatan 53% mortalitas pada pasien-pasien gagal jantung NYHA class IV yang mendapat milrinone. Hasil yang tidak memuaskan juga terbukti pada trial lebih kecil yang membandingkan oral milrinone group, digoksin atau plasebo. Perbaikan hemodinamik menetap, kurang pada milrinone group, dan insidens adverse events, khususnya, lebih besar.
Amrinone dan milrinone tersedia bagi ‘short-term circulatory support’ pada pasien gagal jantung decompensated dan setelah ‘cardiac surgery’. Milrinone, yang mana sekitar 10 kali lipat lebih potent dan dan mempunyai half-life yang lebih pendek daripada amrinone, juga dikaitkan dengan penurunan risiko trombositopenia dan makanya merupakan obat yang lebih disukai pada group pasien tersebut. Milrinone, setelah “loading dose” 50 g/kg dan inisiasi infus maintenace antara 0,25 – 1,0 mg/kg/menit, bekerja baik mengurangi resistensi sistemik dmaupun meningkatkan kontraktilitas miokard. Seperti hal-nya pada semua agent yang menyerupai(mimic) aktivitas -adrenergic agonist, milrinone juga mempercepat rate relaksasi jantung (inotropic lusitropic effect). Milrinone (atau amrinone) dapat dipakai temporer pada pasien dekompensasi yang dirawat yang mengalami tolerans terhadap dopamine atau dobutamine, sebagai bridge (penghubung sementara) sebelum transplantasi atau insersi suatu ‘ventricular assist device’ pada ‘end state heart failure’

Related Post



0 komentar:

Post a Comment

 
Design by Free WordPress Themes | Bloggerized by Lasantha - Premium Blogger Themes | Eagle Belt Buckles